Сериал о приключениях двух напарников-дальнобойщиков начали снимать летом 2000 года под Волоколамском. Специально для съёмок завод КамАЗ выделил два грузовика, и актёры отправились на автодром — учиться водить фуры. Несмотря на приобретение необходимого водительского навыка, большинство сцен снималось не в настоящей кабине КамАЗа, а в её имитации. Копия стояла на платформе, которую возили по дорогам, чтобы снять крупные планы актёров как будто на ходу. Другие автомобили, которые появлялись в сериале по ходу сюжета, принадлежали актёрам и членам съёмочной команды.
Роль опытного дальнобойщика Фёдора Иваныча писалась специально для Владимира Гостюхина. Актёр очень не любил сериалы, но продюсеры решили рискнуть и отправили ему в Минск сценарий первых пяти серий. Гостюхин узнал в Иваныче свой характер, да и шофёрские истории ему понравились, поэтому вскоре он приехал на съёмочную площадку. По иронии судьбы, у актёра на тот момент вообще не было прав. Он их получил во время съёмок, но так как стажа не было — за руль лишний раз не стремился. В случае, когда надо было снимать настоящую поездку, часто просил посадить за руль своего «напарника».
Его «напарником» был Владислав Галкин, который снимался в кино с детства, но именно «Дальнобойщики» принесли ему зрительскую любовь и огромную популярность. У актёра был уже большой водительский стаж, поэтому проблем с вождением фуры у него не было. С Гостюхиным они сразу нашли общий язык, и даже не играли своих персонажей, а просто ими были — настолько точным оказалось попадание в образы бывалого Иваныча и балагура Сашки. Хотя Владимир Гостюхин потом вспоминал, что поначалу уставал от «напарника» — Галкин постоянно был в движении, болтал, с кем-то знакомился, всех тормошил… В фильме снялась и его жена — актриса Дарья Михайлова, она играла племянницу Иваныча.
В съёмках сериала приняло большое количество знаменитых актёров, среди которых были настоящие мэтры — Михаил Глузский, Борис Химичев, Эммануил Виторган, Раиса Рязанова. В разных сериях «Дальнобойщиков» появлялись Виктор Сухоруков, Александр Пороховщиков, Виктор Проскурин, Екатерина Климова, Андрей Мерзликин, Тимофей Трибунцев, Максим Аверин, Полина Кутепова и многие другие.
Когда снимали настоящую поездку — «дальнобойщиков» в кабине было не два, а три. Третьим был водитель-испытатель КамАЗов Райхат Хуснуллин. Он пригнал на съёмочную площадку один из грузовиков и должен был проверить технику и вернуться в Набережные Челны, а в результате остался на четыре месяца. Оказалось, что никто из команды каскадёров не работал на КамАЗах и Хуснуллина уговорили остаться… Он страховал актёров и всегда был в кабине вместе с ними — сидел в дальнем от камеры углу. Чтобы зрители его не заметили, кабину снимали под специальным ракурсом, а водителя маскировали — он ездил в черной маске с узкими прорезями для глаз, чтобы в прямом смысле «не светить лицом».
Вторую фуру водили «близнюки». Именно так в сериале называли Петра и Павла Марчуков, которые были постоянными персонажами первых двух сезонов. Режиссёр Юрий Кузьменков своё время жил в одном общежитии с актёрами-близнецами Виктором и Вадимом Яцуками, запомнил харизматичных братьев, и роли в сериале писались сразу под них. До съёмок они тоже ни разу не водили машину и в кадре только держали руки на руле.
Любимое ругательство Иваныча: «Ёкарный бабай!» — Владимир Гостюхин позаимствовал у режиссёра. Актёр говорил, что на съёмочной площадке часто были такие ситуации, что это выражение было просто спасением, чтобы не запороть кадр чем-то более забористым… За кадром тоже стрессов хватало — один раз Гостюхина забыли в лесу. Перед съёмками актёрам дали свободных полчаса, и Гостюхин пошёл за ягодами. Через положенное время вернулся на пустую дорогу. Оказалось, что за это время съёмки отменили, все собрали технику и уехали. Актёра не спохватились — каждый думал, что он едет в другой машине. До пансионата, где жила съёмочная группа, было десять километров, и Гостюхин пошёл пешком. В середине пути увидел, что ему навстречу едет Влад Галкин — тот уже в пансионате понял, что произошло и рванул обратно.
На съёмочной площадке шутили, что «Дальнобойщикам» просто необходима серия, в которой водители просто получают груз и спокойно доставляют его на место, так как за весь сериал без приключений ничего довезти так и не удалось… Спустя десять лет после премьеры создатели решили снять третий сезон «Дальнобойщиков», но всё пошло не так, как предполагалось — в 2010 году умер Владислав Галкин. Сценарий пришлось кардинально менять, и первая серия начиналась с воспоминания Иваныча о своём погибшем товарище, а главными героями стали другие дальнобойщики — сын Иваныча и его напарник.